120万一针的“抗癌药”到底能治哪些肿瘤（120万一针的抗癌“神药”对多种肿瘤效果好）
前言：
肿瘤，素有“众病之王”之称，历来是医学界乃至整个科学界齐力攻克的难题。
目前，肿瘤治疗有“五大支柱”：手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。
在过去100多年里，手术、化疗和放疗成为了癌症治疗的基础手段。
而在前几十年里，靶向治疗药物也发展成为了特定肿瘤的标准治疗手段。
近十年来，利用患者的免疫系统来攻击肿瘤的免疫疗法发展迅速，成为了肿瘤治疗的“第五支柱”。
最近，备受关注的120万一针的抗癌药CAR-T细胞疗法就属于免疫治疗的一种。
那么，它的抗癌效果到底怎么样呢？
图源：国家药品监督管理局
嵌合抗原受体T 细胞治疗（CAR-T）是近年来癌症治疗领域的重大突破，其在血液系统恶性肿瘤的治疗领域大获成功，CAR-T细胞疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤的4年总生存（OS）率达44%。
CAR-T 治疗过程包括收集患者 T 细胞，体外修饰编码合成可结合特异肿瘤抗原的受体，再回输入患者体内。CAR-T 细胞可特异性识别肿瘤细胞，高效杀伤肿瘤。
简而言之，CAR-T细胞疗法，全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
就是将患者体内的“抗癌卫士”T细胞提取出来，通过基因工程改造，增强其杀伤力以及肿瘤识别能力，同时在体外进行增殖，产生大量的“超级”T细胞，即CAR-T细胞。
最终，回输患者体内，专门识别体内肿瘤细胞，并高效、定向杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
CAR-T细胞（蓝）正在攻击癌细胞（灰）
（图源：上海细胞治疗集团）
国内外学者不断地对CAR-T细胞疗法进行了多种改造，不断地发现新靶点，以使其可以针对多种肿瘤发挥作用。
接下来，就让我们一起看看CAR-T细胞疗法在多种肿瘤治疗中的惊艳表现。
胃癌
Claudin 18.2是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。在高表达的人群，它甚至超过了HER-2。Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接最重要的一种蛋白质，其异构体CLDN18.2两种异构体仅在人胃上皮短寿细胞表面表达；比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。因此，CLDN18.2可以成为胃癌的有效靶标。
CT041是科济生物研发的一款靶向Claudin18.2的CAR-T药物，2019ASCO公布了该疗法治疗晚期胃癌及胰腺癌的Ⅰ期临床数据。该试验入组了7名胃癌患者和5名胰腺癌患者，经CT041治疗后，1名胃癌患者出现完全缓解（CR），2名胃癌和1名胰腺癌患者部分缓解（PR），5名患者疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）达75%。2020年5月，CT041获得美国FDA批准开展治疗胃癌和胰腺癌的Ⅰ期临床试验。
CT041于2020年获得美国FDA授予「孤儿药」认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌。
科济药业还在中国启动了一项针对晚期（不可切除或转移性）胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/Ⅱ期临床试验，以及在美国启动了一项针对晚期（不可切除或转移性）胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验。
2022年5月9日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）疗法最新Ⅰ期试验中期结果在国际权威学术期刊《Nature Medicine》在线发表。
截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，接受CT041输注并完成至少12周的评估。约84%的患者既往接受≥2线治疗，中位转移器官数量为3个。结果显示：36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%， DCR为73.0%，所有胃癌患者ORR为57.1%。
在既往接受≥2线治疗失败、接受Ⅱ期推荐剂量(RP2D) CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。通过中位7.6个月的随访，ORR 61.1%，DCR为83.3%，mPFS和mOS为5.6个月和9.5个月。
在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR均可维持在50%或以上。
难治性和复发性甲状腺癌
2020年美国血液年会(ASH)上报告了TSHR CoupledCAR T 细胞对难治性或复发性甲状腺癌的临床安全性和有效性。结果显示:3例患者接受抗TSHR（促甲状腺激素受体） CoupledCAR® CAR-T细胞治疗，有2例患者（2/3）达到病情缓解，缓解率为66.7%。表明 TSHR 是治疗甲状腺癌的良好靶点。
肺癌
在非小细胞肺癌患者中，CAR-T细胞常选择的靶点为EGFR、MSLN、CEA、PD-L1、ROR1、B7H3、MUC1、HER2等。在一项肺癌患者接受CART治疗的Ⅰ期临床研究中显示：9名晚期多线治疗后非小细胞患者在接受EGFR-CAR-T细胞治疗后，生存期得到改善；其中1名患者的持续反应时间超过了13个月，另有6名患者治疗后病情稳定，所有患者的中位无进展生存期（mPFS）达到了7.13个月，中位无进展生存期（mOS）达到了15.63个月。
在中山大学进行的I期临床试验中，旨在评估抗EGFR CAR-T细胞在治疗晚期NSCLC EGFR阳性患者中的疗效和安全性。结果显示：在接受三种不同剂量的11位接受评估的患者中，其中有2位表现出部分反应，5位在八个月内保持稳定。
在中国人民解放军总医院的一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，纳入肿瘤细胞上EGFR阳性表达超过50％的晚期NSCLC患者接受抗EGFR CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞由外周血产生，并在治疗前体外刺激10-13天。患者可以耐受三到五天的抗EGFR CAR-T细胞灌注，而无严重毒性。因此，抗EGFR CAR-T细胞可能对于治疗EGFR阳性NSCLC患者是可行的，但还需要更多的临床研究来证实这些结果。
胸膜间皮瘤
2021年11月，《Cancer Discovery》发表文章阐述以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗联用治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的临床疗效。该研究共纳入23例（23/27）恶性胸膜间皮瘤患者，CAR-T治疗前进行环磷酰胺预处理。结果显示：18例患者接受CAR-T联合帕博利珠单抗治疗，5例仅接受CAR-T治疗。所有患者均为≥1线治疗，其中33%的患者接受过≥3线以上治疗。
入组的患者从确诊到接受CAR-T治疗平均间隔6.1个月，从CAR-T治疗到开始帕博利珠单抗治疗平均间隔6周。令人惊喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T剂量范围内，研究人员并没有发现剂量限制性毒性。没有患者出现二级以上细胞因子风暴、神经系统毒性、及脱靶导致的副作用。23例接受治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中，CAR-T治疗后的中位生存期为17.7个月，1年生存率为74%。而在18名接受了CAR-T联合帕博利珠单抗联合治疗的患者中，中位生存期达到了23.9个月，1年存活率为83%。在接受治疗后第4-6周的影像检查中（n=16），有12.5%的患者的疗效达到了PR，56.3%为SD。
乳腺癌
目前针对乳腺癌的CAR-T细胞疗法，主要选择的治疗靶点包括：人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、c-间充质-上皮转换因子(c-MET)、ROR1、AXL和MUC等。
超过90%的乳腺癌患者中，MUC1过表达且糖基化异常。所以与肿瘤相关的MUC1是侵袭性表型的标志物，并用作靶向免疫治疗的肿瘤新抗原。2019年5月《Immunol》杂志上发表一项基础研究，结果称：单剂量的MUC28z CAR-T细胞可显著抑制三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤的生长，并且对正常乳腺上皮细胞的损害较小。2019年6月，美国FDA已批准huMNC2-CAR44 T细胞疗法的研究性新药申请（IND），将对huMNC2-CAR44用于转移性乳腺癌进行临床试验。
在一项关于晚期乳腺癌患者的Ⅰ期临床试验中，有6名患者通过瘤内注射的方法，接受了c-MET-CART治疗。结果显示良好的耐受性，通过中位10个月的时间随访，1名患者SD，2名患者治疗后PD，3位患者因为PD死亡。
除此之外，针对HER2、EGFR和ROR1的CAR-T细胞疗法也已在2021年至2022年中相继启动，总体而言，近年来针对乳腺癌的CAR-T细胞疗法临床试验尽管注册较多，但是少有结果发表。
肝癌
肝癌的治疗中，CAR-T细胞疗法常选择的治疗靶点包括：Glypican-3(GPC3)、CEA、DR5、MG7、HER2和TGFβ等。
GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。2020年著名肿瘤杂志《Clinical Cancer Research》发表了靶向GPC3的第二代CAR-T细胞疗法CAR-GPC3 T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅰ期临床研究结果。结果显示：试验共纳入了13例患者晚期肝癌患者，2例获得部分缓解（PR）；3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%；中位生存时间（OS）为278天（95%CI：48-615天）。
2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。
2021年《Journal of Hematology & Oncology》报告了一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中涉及的靶点为glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN）。其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸无显著改变；但在第10天时肝脏肿瘤病变显著收缩，注射第32天后则完全消失。
胆管癌
2018年3月，我国的韩卫东教授的团队在《clinical cancer research》发表文章，报道了杂EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。该研究共纳入了19例EGFR强阳性（＞50%的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。结果显示:17例可评价患者中，1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止发文前已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5-15.5个月，中位无进展生存期为4个月。
胰腺癌
目前胰腺癌CAR-T治疗的临床研究使用较多的抗原靶点包括MUC1、MSLN、HER2(ERBB2)、CEA(CEACAM5)、CD133(PROM1)、PSCA等，这些蛋白均在胰腺癌中高表达，且与患者预后明显相关。
在NCT01897415研究中，6名晚期胰腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T细胞疗法治疗后，2名患者在治疗后病情SD，并且安全性良好。在另一项研究中，研究人员通过让MSLN-CAR-T细胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治疗中取得了突破：在接受治疗后240天，患者的肿瘤几乎完全消失。
在NCT01869166 Ⅰ期研究中，14例患者接受EGFR-CAR-T细胞治疗，接受治疗后2-4个月内进行疗效评价。4名患者疗效评价为PR，8名患者疗效评价为SD。患者出现≥3级不良事件主要包括发热、恶心等。
结直肠癌
晚期转移性结直肠癌一直是CAR-T细胞治疗研究的重点。早在上个世纪90年代，CAR-T细胞治疗就开始了针对结直肠癌的第一次临床试验。目前目前针对结直肠癌的主要治疗靶点包括：CEA、MUC1、MSLN、EpCAM、HER2、NKG2DL和GUCY2C等。
鸟苷酸环化酶C（GUCY2C，俗称GC-C，或STa受体，STaR）是一种在人体中由GUCY2C基因编码的酶，属于受体鸟苷酸环化酶家族。其由肠上皮细胞选择性表达，存在于从十二指肠到远端直肠的肠上皮细胞的膜顶端。2022年4月，上海的斯丹赛公司（ICT）的GCC19CART获得美国FDA 授予的快速通道资格。GCC19-CART是一种基于 ICT 独有的技术平台CoupledCAR®的 CAR-T细胞疗法，该平台针对靶点鸟苷酸环化酶C（GUCY2C）治疗难治性转移性结直肠癌 (R/R mCRC)。
GCC19-CART在我国早期临床试验中，累计入组35名晚期结直肠癌患者，有8名患者接受了在剂量爬坡实验中的剂量，观察到了50%的客观缓解率。2022年6月的ASCO年会上，ICT公司以壁报形式汇报GCC19-CART的最新数据。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），两种剂量水平的总体客观缓解率（ORR）为28.6%（6/21），1级剂量组ORR为15.4%，2级剂量组ORR为50%，其余4名受试者也被观察到反应良好，3个月内疾病控制率（DCR）为100%。GCC19- CART在复发或难治性转移性结直肠癌中显示了有意义的剂量依赖的临床活性和可接受的安全性。
CEA也是转移性结直肠癌治疗潜在靶点。在Ⅰ期临床试验(NCT02349724)中，纳入了10名转移性CRC患者系统地接受了CEA-CAR-T细胞治疗。7名患者接受治疗后疗效评价为SD，其中2例患者稳定时间超过30周，2例患者出现肿瘤缩小。未观察到与CAR-T细胞治疗相关的严重不良事件。
卵巢癌
CAR-T细胞治疗卵巢癌的常见靶点主要有：MSLN、CLDN6、 L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。
2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了首个通过mRNA技术提高CAR-T细胞疗法活性的1/2期的临床试验结果。该CAR-T选择的靶点为Claudin6(重组靶向紧密蛋白连接蛋白6）。
CLDN6是一种肿瘤特异性抗原，通过使树突状细胞表达CAR的靶标抗原来刺激过继转移的CAR-T细胞。试验共纳入16名患者（睾丸癌8例、卵巢癌4例，子宫内膜癌、输卵管癌、肉瘤和胃癌各1例）。患者在接受治疗后的第6周开始进行疗效评价。结果显示：共有14名患者可进行疗效评价， 6名患者（4名睾丸癌患者和2名卵巢癌患者）出现PR，ORR接近43%；其中有1名患者在接受治疗后18周达到了CR。
前列腺癌
CAR-T细胞治疗前列腺癌的常见靶点主要有：前列腺特异性膜抗原（PSMA）、其他可供选择的靶点还有EpCAM和NKG2DL等。PSMA是一种Ⅱ型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。有研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达，并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。
2022年ASCO GU上，公布了一项 CAR-T细胞治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅰ期临床试验的中期结果。该试验旨在评估P-PSMA-101的安全性、疗效及最大耐受剂量。截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，患者平均接受≥7线治疗，其中可评估患者14例。结果显示：71%（10/14）的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降；36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解；并且表现出良好的安全性和耐受性。
脑胶质瘤
CAR-T细胞治疗胶质瘤的常用靶点包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。此外，MUC1、CD147和MMP2等靶点也在研究中。
在一项EGFR受体的突变受体EGFRvIII的Ⅰ期研究(NCT02209376)中，10名复发性GBM表达EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T细胞治疗，其mOS为251天，不良反应可耐受。
另外在一项针对GD2导向的CAR-T细胞疗法（GD2-CART）治疗H3K27M突变的弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG）和脊髓弥漫性中线神经胶质瘤（DMG）的儿童和年轻成年患者的最初临床试验中， 有10例病灶可评估的患者，9例展现出了影像学和/或临床获益。其中，一名患有sDMG的31岁患者，肿瘤几乎完全消失（体积缩小＞95%）；另一名患有DIPG的17岁患儿，脑桥肿瘤几乎完全消失（体积缩小＞98%）。
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