随着新冠肺炎在全球的持续传播，人们越来越关注其疫苗的研发。但最近有专业人士提出，要警惕ADE效应。什么是ADE效应？

ADE的全称是:抗体依赖性增强，即抗体依赖性增强。简单的解释就是，当病毒感染宿主细胞时，相关抗体会因为某些原因增强其感染能力。

在解释上面这一段说的是什么之前，先介绍一点背景知识(真的只有一点背景知识)。

(图片来自网络)

一.背景知识

1.抗原

首先，我们来了解一下什么是抗原。抗原是指病原体上能被免疫细胞特异性识别的任何分子或分子的一部分。也就是说，抗原是病原体上的任何分子或分子的一部分，但有一个限制，就是这些任意分子能被免疫细胞特异性识别。大多数抗原来自病原体的表面分子或这些分子的一部分。这里也很好理解，已经在表面上的分子有更大的概率被免疫细胞特异性识别。

2.抗体

抗体分子具有Y形结构，如图1所示。Y形臂的顶部是该抗体分子主要识别结合抗原的位置。这部分叫做Fab(片段抗原结合)，意思是结合抗原的片段。Y形主干称为Fc(片段可结晶)。这个片段不含能结合抗原的部分。因在实验中容易结晶而得名，故命名为可结晶片段。连接Y的两臂与躯干的是一个柔性段，称为铰链区。Fc和铰链区在不同抗体中也是不同的。然而，针对同一物种内病原体的特异性抗体的结构通常是相似的。

图1抗体结构示意图

3.补充

补体系统由许多不同的蛋白质组成，这些蛋白质主要由肝脏产生。在病原体或抗体-病原体复合物存在的情况下，补体系统会被激活。特定的补体蛋白相互作用形成几种不同的补体激活途径，所有这些途径的最终结果是杀死病原体、诱导炎症反应和帮助对抗感染。

补体激活有三种方式。最早发现的是以抗体为媒介触发的激活途径，称为经典激活途径。其次，称为替代途径，即补体系统只有在病原体存在的情况下才能被激活；第三种是凝集素途径，通过识别凝集素类蛋白，与病原体表面分子结合，激活补体系统。

4.抗体作用机制

抗体是宿主用来抵抗病原体感染的主要防御手段。目前，有三种已知的作用机制(图2):

A.中和:病原体进入宿主细胞前，需要与细胞表面的特定分子结合。与病原体结合的抗体可以防止这种情况发生；

B.调理作用:抗体聚集在病原体表面，促进吞噬细胞的吞噬作用。主要机制是吞噬细胞通过其表面的Fc受体识别与病原体结合的抗体。

C.补体的激活:覆盖在病原体表面的抗体可以激活补体系统。与病原体结合的补体通过与细胞上的补体受体结合来促进病原体的灭绝。有些补体可以将吞噬细胞招募到感染部位，有些补体的末端成分可以在病原体表面打孔形成小孔，直接使其开裂。

图2抗体作用的三种机制

好了，无聊的背景知识到此结束。不知道你理解了多少？当然，最好全部了解。如果完全不懂，下面要讨论的内容只需要记住下面这段话就可以了。

抗原来自病原体；抗体可以识别和结合抗原，然后通过各种机制阻止病原体感染宿主细胞。补体系统可以帮助对抗病原体。

第二，阿德效应

研究人员首次在登革热患者身上观察到ADE效应现象。登革热是由登革热病毒引起的急性传染病，其传播媒介为蚊子(我国登革热的传播媒介为白纹伊蚊和埃及伊蚊，俗称“花蚊”)。

登革热病毒有四种血清型(种下分类)。在这种情况下，就类似于同一个人穿了四件不同的衣服，然后通过这些衣服来识别抗体，但这四件衣服在某种程度上是相似的。

当一些患者接受治疗时，他们的相关症状得到改善和治愈。一些不幸的人会被另一种血清型的登革热病毒再次感染，在这种感染后的短时间内，发病率和症状都会急剧增加。这一现象得到了证实，因为在首次感染后，患者体内产生了针对该血清型的抗体。然而，这种抗体不能很好地阻止另一种血清型的病毒株。更糟糕的是，这种抗体会帮助新血清型病毒入侵宿主细胞，使病毒以更快的速度完成繁殖-入侵-繁殖的过程，从而加重病情的程度。

研究者分析了以下三种产生ADE效应的机制。

1.ADE效应的初步解释-FC介导的ADE效应。

Fc是抗体的骨架，我们在背景知识中已经知道，我们也知道这个结构不参与病毒结合。Fc在这里起着关键作用，其机制如下:抗体与病毒结合，但抗体并没有完全中和病毒，使病毒仍处于感染和侵入宿主细胞的状态。造成这种结果的原因是，这里的抗体与病原体的结合是非特异性的。比如登革热病毒的四个血清型都对应着自己的特异性抗体，可以有效完全中和自己的血清型，但不能完全中和其他血清型。

这时，能够识别Fc的免疫细胞(表面有Fc受体，可以与Fc结合)会主动结合这些它们认为没有毒性的抗体-病毒复合物，为最后一步清理病毒做准备。这时，一直“装死”的病毒发起了攻击。病毒与带有Fc的免疫细胞结合后，与原本想消灭病毒的杀手更接近，于是他们通过自己的手段入侵这些免疫细胞，在它们体内大量繁殖类似的病毒，从而加速了感染的过程。然而，具有Fc受体的细胞通常是来自骨髓细胞系的免疫细胞。代表病毒:登革热病毒。

2.补体介导的ADE效应

我们知道补体系统中有几种完全不同的补体激活方式，但哪种方式并不重要。这里最重要的是补体系统被激活。补体在被激活之前是蛋白质，在血液中是游离的，本质上是自我满足的老实人。被激活后，也是社会的一块砖，需要搬动的地方。但是，这块砖有时会被别有用心的病毒盯上和利用。宿主细胞表面有许多带有补体受体的细胞，即能与补体结合的细胞远多于Fc。这一事实表明，可以利用补体介导的ADE效应的病毒更具威胁性，也更难消除。

与Fc介导的ADE效应类似，补体主要与病毒(或病毒-抗体复合物)结合。但是这种补体，或者说这里补体结合的抗体，并不是针对这种病毒的，并没有完全抹去病毒的毒力。但此时宿主体内有很多不同细胞系的细胞可以与这个补体-病毒(或补体-抗体-病毒)复合体中的补体结合，这就给了病毒更多的机会。导致了疾病的快速发展。代表病毒:西尼罗河病毒、HIV-1病毒和伊波拉病毒。

3.可以产生一种新的机制——ADE效应。

形态变异:在最新的体外实验研究中，研究人员揭示了ADE效应的全新机制。首先，研究人员设计了一种全新的抗体，它可以与冠状病毒的S蛋白结合，并且可以被完全中和。但这里完全中和病毒的抗体对冠状病毒的S蛋白构象有影响，使S蛋白构象发生突变，具有将S蛋白与宿主细胞结合的能力，即使已经被抗体结合。它使具有Fc受体的免疫细胞在这种情况下更容易受到感染，从而导致类似的Fc介导的ADE效应，这种类似是因为Fc介导的ADE效应和补体介导的ADE效应都是不同毒株的病毒感染两次才会出现的现象。

然而，这项体外实验的结果直接向我们展示了另一种全新的机制:即使在最初的感染中，不合适的抗体也会直接导致ADE效应。令我们欣慰的是，研究团队只在体外实验中发现了这一现象。但即使在体内实验中尚未发现这种机制的ADE效应，我们也应该谨慎，尤其是在使用抗体治疗时。代表病毒:严重急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒。

已知具有ADE效应的相关病毒有:登革热病毒、西尼罗河病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV-1)、伊波拉病毒和罗斯河病毒。

严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。

ADE效应对人类健康的最大威胁就是把我们用来保护自己的盾牌变成了刺杀自己的长矛。用你自己的盾和矛攻击它。这个盾牌就是疫苗。所以我们看到疫苗研发周期长，一步一步的精准设计和规划是因为疫苗研发不能操之过急，实验中任何一个操作不小心都可能对结果造成严重影响。

ADE效应是我们需要随时检测新冠肺炎亚型的原因之一，因为大部分ADE效应都是由不同血清型的病毒感染同一患者两次引起的。我们没有确凿的实验证据或临床证据证明不同血清型的新冠肺炎会产生ADE效应，也无法证明它不会产生ADE效应。因此，我们必须照顾好自己，不管我们是否感染了新冠肺炎病毒。我们已经知道新冠肺炎有五种亚型，但是不知道同一个人会不会再次感染产生ADE效应，所以一定要小心，保命！

一个抗体的自述:我以为自己是个好人，有时候也在做坏事，但真的是个好人。给我一个机会。我之前别无选择。我只是想帮你。再遇到那个人我还是保护不了你。我别无选择。

一个补充的自述:我也是！(图片来自网络)

参考资料:

1.墨菲肯和凯西.韦弗。Janeway & # 8217免疫生物学。加兰科学，2016。

2.http://www.srx.gov.cn/cgjwsczt/bmswfz/content_260093

3.王晓红，王晓红，等. Fc受体在病毒感染中的作用[J].中国免疫杂志，2002 .免疫学评论，2015，268(1): 340-364。

4.万燕，尚军，孙，等.抗体依赖性增强冠状病毒进入的分子机制[J].病毒学杂志，2019，94(5)。

5.高田A，Kawaoka Y .病毒感染的抗体依赖性增强:分子机制和体内影响[J].医学病毒学评论，2003，13(6): 387-398。

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